OmecamtivMecarbil公斤级制备工艺

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这里介绍Omecamtiv Mecarbil的公斤级分解工艺。

该化合物的构建次要在于脲的构建,经过逆分解剖析,接纳的是胺2和异氰酸酯3或胺基甲酸苯酯4举行缩合制备。

  

床后期API的供给次要接纳shcheme2的分解办法。但该办法存在一些分明的缺陷倒霉于进一步缩小:

1. 第一步质料7比力昂贵

2. 第一步必要当量的镍催化剂

3. 第一步温度高达200°C

4. 第一步反响工夫长,必要数天

5. 第二步复原胺化有过分复原以及多烷基化杂质天生,必要繁琐的成盐和游离历程撤除杂质。

6. 两头体异氰酸酯3无法临时利用,由于它是一种不波动的油。而且在贮存的历程中会蜕变,天生二聚大概三聚杂质。

7. 由于异氰酸酯具有致渐变性,必要增长一道在醇溶剂中举行重结晶步调来完全撤除异氰酸酯。

8. 经过该结晶终极失掉的产品呈细针状,结块成团,十分忧伤滤,耗时长,而且枯燥也要很永劫间。

鉴于这些缺陷,必要愈加robust的工艺来进一步提供API。

 

起首是2的分解上必要改良。

换成了scheme 3的溴代+代替的方法。

此中溴代有2代替杂质天生,但后续只要单代替12可以和5反响,成盐可以撤除杂质13,以63%收率99%纯度失掉化合物14.  固然纯度及格,但收率偏低,糜费了不少物料。终极经过参加复原剂HPO(OEt)2的办法,将二溴化合物13复原成目的化合物12,总收率进步到81%,LC纯度到达99%。


紧接着是硝基复原步调,两头有较多的过渡态,假如复原不彻底,会有较多两头态杂质。必要举行细心控制,才干包管工艺举行地比力顺遂。从MeOH/H2O中举行重结晶比力有应战性,必要利用浓盐水作为反相溶剂,才干包管较高的接纳率,然后再经过淋洗撤除NaCl。

经过在线红外监测,可以发明两头有分明的羟胺天生:

复原历程中,温度不宜过高,不然有脱苄杂质天生,一样平常控制温度在25°C以下。

  终极在工场缩小工艺如下:颠末了局部调解,先辈性游离再复原

由于异氰酸酯不波动,改用其他战略,经过与胺基甲酸酯举行缩合,举行条件挑选,终极确定利用苯酯结果最好。

终极全体工艺:消费了248kg


文中另有不少重结晶细节,感兴味的同砚可以细细看下原文

原始文献:OPRD 2019 APSP

DOI: 10.1021/acs.oprd.9b00200


总结:

1. 反响的历程中,假如有少量的物料丧失,应思索一些本领举行物料接纳,到达高收率。这个是分解上的战略,不要以为工艺上可以撤除,任由物料丧失。根本上巨细杂质经过公道的化学控制,都是可以分明进步收率的,要留意去开辟办法来进步收率。

2. 脲的分解战略。异氰酸酯假如不波动,可以利用氨基甲酸苯酯举行缩合



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