Ni/Pd协同催化完成的gem-二氟环丙烷的平面选择性gem-二氟乙烯基化

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氟原子普遍存在于种种无机分子中,在医药、农药和质料迷信中有偏重要的使用。因而,探究在无机分子中安置氟原子或含氟官能团的无效方案不停是化学家的临时兴味。在种种无机氟化物中,氟烯烃,分外是单氟烯烃gem-二氟烯烃是有吸引力的布局单位,存在于少量生物活性化合物中。

比年来,过渡金属催化的易得的间二氟环丙烷的交织偶联已被证明是取得烯基氟化合物的无效战略(Scheme 1-a1)。在2015年,Fu课题组报道了利用亲核试剂(比方N和O)gem-二氟环烷基的钯催化交织偶联,失掉具有高Z选择性的单氟烯烃骨架。厥后,Fu课题组和其他研讨小组探究了差别品种的亲核试剂与gem-二氟环丙烷偶联。比方,Xia课题组近来完成了Rh催化的地区选择性复杂芳烃与gem-二氟环丙烷的CH烯丙基化。Li课题组开辟了一种钯催化的gem-二氟环丙烷和腙的烷基化反响,它可以提供烷基化的α-氟烯烃骨架。只管在上述事情中获得了宏大乐成,但据作者所知,还没有gem-二氟环丙烷与亲电试剂而非亲核试剂的过渡金属催化交织偶联的例子(Scheme 1-a2)

与惯例的交织偶联相比,经过过渡金属催化的交织亲电偶联可以制止利用对氛围或水分敏感的有毒无机金属试剂。只管云云,在两个亲电耦合剂之间完成选择性交织耦合而不是匀称耦合是一个宏大的应战。Weix课题组创始的一个利用差别的金属催化剂来激活两个耦合剂的协同金属催化办理方案。异样地,作者假定接纳双金属催化战略可以完成间二氟环丙烷和亲电试剂之间的交织亲电试剂偶联。基于上述事情,在这里作者报道了镍/钯催化的gem-二氟环丙烷间接二氟乙烯基化反响(Scheme 1-b)。该办法具有反响条件平和、官能团耐受性好、产率高、平面选择性初等好处。

作者经过评价2-(2,2-二氟环丙基)(1a)和2,2-二氟乙烯基甲苯磺酸酯(2)之间的交织亲电偶联来举行研讨颠末深化研讨,作者发明在70°C下DMA(2mL)Ni(TMHD)2(5 mol%)、L1(5 mol%)、Pd(OAc)2(5 mol%)、Xphos(10 mol%)和Zn(1.8 equiv)的组合提供了最佳后果,以88%的分散产率和高Z选择性失掉了3a。利用Ni(COD)2、Ni(acac)2和NiCl2·DME作为催化剂招致产率和平面选择性稍低(Table 1, entries 24, 辨别地)。对2,2′-联吡啶衍生物的评价标明,电子双齿氮配体在这一变化中的体现优于富电子配体(Table 1, entries 57)。当Pd(OAc)2被其他钯源代替时,察看到该转化的反响性较低(Table 1, entries 810)。该反响在室温下不起作用,并在40℃下发生中等产率(Table 1, entries 11 and 12辨别地)。进一步的温度挑选表现70°C是最佳选择(Table 1,entries 13 14)。发明这两种金属催化剂对反响都至关紧张,这一现实证明,在没有镍催化剂或钯催化剂的状况下,没有察看到所需的产品(Table 1, entry 1516, 辨别地)。经过不含Pd(OAc)2/XPhos或Ni(TMHD)2/L1的比较实行进一步证明白这两种催化剂的须要性(Table 1, entry 1718辨别地)。控制实行标明,锌对这种转化是必须的(Table 1, entry 19)

在确定了优化的反响条件后,作者开端评价二氟环丙烷的底物范畴(Scheme 2)。苯环上带有脂肪族代替基或苯基代替基的底物与反响条件相容,以高平面选择性的精良产率天生所需产品(3b3e)。给电子官能团,如甲氧基和苯氧基,具有精良的耐受性(3f3g辨别地)。别的,具有镍复合物容易地切割的弱C-O键的代替化合物的OAc和OTs,也可以安稳地反响(3h3i辨别地)。含有胺和酰胺基团的底物无效地发扬作用,辨别提供93%和94%的产量。在苯环上的对位、间位和邻位具有酯基的底物停顿精良,提供3l3n,辨别具有精良的产量。但是,邻位代替产品3n的平面选择性绝对较低(Z/E=10:1),这大概是由于空间位阻惹起的。包罗酮,酰胺,砜,腈和三氟甲基等种种吸电子官能团,实用于该反响,并在51%至89%的产率下给出响应的产品(3o-3t)关于含杂环的gem-二氟环丙烷,如苯并呋喃、吡啶、吲哚和苯并噻吩,产品的产率很高(3u3ab)。值得留意的是,含有吡咯烷酮和二茂铁的底物顺遂地举行了转化,并辨别以81%和87%的产率提供了所需的产品3ac3ad风趣的是,化合物3ac是一个线状产品,这与Fu的事情中的分支产品差别。烷基和乙烯基代替的二氟环丙烷使3ae-3af失掉公道的产率不幸的是,带有酸性子子的官能团与反响条件不相容,包罗苯酚、醇和酰胺基(3ag3ai辨别地)1,1-二代替gem-二氟环丙烷的反响性较低,仅检测到微量的希冀产品3aj最初,评价了小庞大分子或生物活性化合物的前期修饰。来自雌酮、薄荷醇、生养酚、果糖和吲哚美辛的底物承受了高效且平面选择性转化,以失掉精良的产量的3ak-3ap

别的,作者还研讨了利用其他品种的乙烯基或芳基甲苯磺酸酯作为偶联剂的大概性(Scheme 3)。但是,单氟乙烯基对甲苯磺酰化4a4bgem-二氟环丙烷1a的反响辨别以微量产率天生5a5b乙烯基对甲苯磺酰化物4c4d以及芳基对甲苯磺酰化物4e在尺度条件下与1a偶联。这些后果标明,gem-二氟乙烯基关于交织偶联反响的乐成是须要的,大概是由于其高度缺电子。

为了进一步评价该方案的服从和适用性,举行了克级反响(Scheme 4-a)。在尺度条件下,在尺度条件下的1a(5mmol)和2,2-二氟乙烯基甲磺基甲磺酰酯2的交织偶联反响乐成地提供了响应的产品3a,产率为82%。化合物3a的进一步转化证明白该办法的综合功效(Scheme 4-b)。在K3PO4存在下,从腾跃二烯3a以中等产率制备二氟甲基化的1,3-二烯6。别的,经过烯烃的Pd催化的氟芳基化,可以将3agem-二氟烯无效地转化为三氟甲基,以高产率天生产品7

接上去,在尺度条件下对二氟环丙烷1和2,2-二氟乙烯基甲苯磺酰化2的偶联举行了工夫历程研讨(Scheme 5-1)。经过用碘淬灭反响平分物,在反响中检测到1,1-二氟-2-碘乙烯(8),这标明gem-二氟乙烯基锌试剂大概到场了反响。依据作者之前的事情,经过镍催化制备了二氟乙烯基锌试剂9在没有锌的状况下,Pd(0)源催化的1a9之间的反响停顿顺遂,产率为65%天生3a(Scheme 5-2a)。相反,在Ni(0)物种催化的反响中没有察看到希冀的产品(Scheme 5-2b -2c)。这些后果标明,钯共同物到场了与1a的氧化加成反响,而且在复原消弭步调中起到了中心金属的作用。最初,在没有锌的状况下,利用化学计量的Pd(0)/Xphos和Ni(0)/L1举行了比较实行;但是,没有察看到预期的后果(Scheme 5-2d)

基于上述实行和曩昔的文献,提出了Ni/Pd催化的gem-二氟环丙烷与2,2-二氟乙烯基甲苯磺酸酯的交织亲电偶联的大概机理(Figure 1)。Pd(0)催化剂颠末选择性氧化加成到gem二氟环丙烷的C-C键构成两头体A,然后β-F消弭以提供2-氟钯π-烯丙基络合物B。另一方面,Ni(0)物种经过氧化加成进入C-OTs键合2,2-二氟乙烯基甲苯磺酸酯,提供两头体C,然后与锌盐转化失掉二氟乙烯基锌试剂E和镍盐F。随后,两种化合物之间的转移通报了要害的Pd(II)两头体D。然后,从D中复原消弭天生所需产品和Pd(0)催化剂。镍盐F被锌复原成镍(0),用于下一个催化循环。

综上所述,作者开辟了Ni/Pd协同催化的gem-二氟环丙烷的平面选择性gem-二氟乙烯基化反响。这种转化可以一步引入同时含有单氟烯烃和gem-二氟烯烃的骨架。该反响具有反响条件平和、官能团耐受性广、产率高和Z选择性初等特点,为一系列新的含氟化合物提供了无效途径。别的,该战略还扩展了镍钯协同催化系统的使用。

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