Angew. Chem. :使用TMSCF2Br试剂完成对醛的氟化—胺碳基化反响:α-氟代酰胺的模块化分解

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酰胺在天然界中普遍存在,氟原子引入酰胺可以无效提拔其作为药物的代谢波动性和其他性子。α-氟代酰胺作为此中一类紧张的含氟酰胺,其分解每每必要分步构建碳氟键和酰胺键,分解步调繁琐。克日,中科院上海无机所胡金波课题组报道了一种操纵复杂、质料易得、模块化一步{attr}3108{/attr}-氟代酰胺的新办法(Scheme 1)。该办法乐成的要害是使用了该课题组开展的二氟卡宾试剂TMSCF2Br的多重作用。机理研讨标明,反响触及原位构成的TMS掩护的氨基二氟甲基甲醇物种的1,2-氟迁徙和氧迁徙,该历程展示了一类新的脱氧氟化反响。

Scheme 1. 使用TMSCF2Br试剂完成对醛的氟化—胺碳基化反响

二氟卡宾作为多功效的C1分子砌块,吸引了少量化学事情者的存眷。但是使用二氟卡宾经过脱氧氟化来构建碳氟键却研讨很少。2016年,胡金波课题组报道了由二氟卡宾和炔烃构成的脱氧氟化试剂(CpFluors)完成了对醇的脱氧氟化(Scheme 2A)。受该事情和氟烷基胺类脱氧氟化试剂的启示,作者假想胺、二氟卡宾、碳基化合物三组分串联构成α-胺基二氟甲基甲醇物种,该物种本身产生脱氧氟化一步分解α-氟代酰胺(Scheme 2B)。但是,思索到二氟卡宾与NH-亲核试剂的竞争性N-二氟甲基化反响,氨基二氟甲基阴离子间接对醛亲核加成是具有应战性的。含氟叶树德是无机氟化学中紧张两头体,作者推测二氟卡宾与叔胺原位天生的二氟甲基氮叶树德对醛的举行加成(Scheme 2C, step 1),构成的季胺盐两头体选择性脱除烷基(Scheme 2C, step 2),进一步1,2-氟迁徙和氧迁徙,从而完成α-氟代酰胺的分解(Scheme 2C, step 3)。

Scheme 2.二氟卡宾到场的氟化和模块化分解α-氟酰胺的反响设计

溴二氟甲基三甲基硅烷(TMSCF2Br)是胡金波课题组于2011年报道的一类新型二氟卡宾试剂。相较于别的二氟卡宾试剂,TMSCF2Br可以在多种平和条件下开释二氟卡宾,具有普遍的底物实用范畴,已成为研讨二氟卡宾化学的紧张试剂。作者使用该试剂与三级胺、醛三组分串联反响乐成完成了α-氟代酰胺的模块化分解(Scheme 2D)。该反响与以往差别,作者奇妙天时用了TMSCF2Br的多重作用:(i)TMS+波动1,4-两性离子加合物,从而促进加成反响(Scheme 2C, step1),(ii)溴负离子作为亲核试剂完成季胺盐氮原子上烷基的脱除(Scheme 2C, step2),(iii)作为碳源和氟源(Scheme 2C, step3)。反响关于芬芳醛(Scheme 3A)、烷基醛(Scheme 3B)、苄胺(Scheme 3C)、庞大药物分子(Scheme 3D)等都展示出精良的底物普适性。

Scheme 3.α-氟代酰胺的分解实例

作者依据同位故旧叉机理实行和作者课题组后期关于环氧氟迁徙的研讨报道,两头体D大概履历了氟环氧两头体F天生终极产品I;以此为底子,作者提出了整个反响的机理(Scheme 4)。

Scheme 4.18O标志同位素实行和大概的机理

论文信息:

TMSCF2Br-Enabled Fluorination–Aminocarbonylation of Aldehydes: Modular Access to α-Fluoroamides

An Liu,Prof. Dr. Chuanfa Ni,Dr. Qiqiang Xie,Prof. Dr. Jinbo Hu


Angewandte Chemie International Edition

DOI: 10.1002/anie.202115467


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