关于此中3到4，吡啶的氢化这一步举行论述。

吡啶的不合错误称氢化制备手性哌啶仍旧黑白常有应战性的反响，尤其是2,5-二代替吡啶，以是这里后续利用拆分，无法利用不合错误称氢化。

由于PtO2代价较高，以是观察可否将其替换，而且进步顺正比例。

  利用20%质量的5%Rh/C，乙酸50°C，50psi氢气，2h转化率100%，顺正比例2：1

  而利用20%质量的10% Pd/C， 24h只能到达50%转化率。

  进一步将溶剂乙酸改换成混淆溶剂乙醇/乙酸（9:1），5% Rh/C，顺正比例进步到2.8：1，而且范围缩小后反复性更好。

终极缩小至137kg范围。

后处置：反响完毕稀释失局部乙酸（经过正庚烷共沸置换2次），然后乙醇置换正庚烷（2次），直到正庚烷含量<0.2%, 然后乙醇容易间接投入下一步（10.8%assay的溶液）

这内里有一个夹带小秘诀和各人分享下：

在溶剂置换的历程中，许多时分各人拍脑壳就决议用什么溶剂举行置换，实在各人可以依据共沸数据来选择夹带结果比力好的溶剂，以更好地控制终极残留溶剂量。共沸结果好，那么夹带结果大概有质的飞越，别的还要综合思索夹带溶剂的沸点差异。这里夹带乙酸，查了下共沸表，正庚烷带乙酸的结果最好：共沸温度92°C，此中乙酸占比33%（固然，减压状况下，大概达不到这个结果，但趋向是没错的）

不要鄙视这么一个思索，说真实的，夹带是一种很欠好的操纵，由于一触及到夹带，立刻就会触及到一个溶剂残留比例的GC测试（除非下一步对混淆溶剂比例没有要求），各个地方GC测试又黑白常告急，以是假如可以在这个方面上动点头脑，包管一次过，大概假如选择夹带结果十分好，几个批次上去完全没有题目的状况下，可以间接取消GC检测（假如有充足的掌握，一样平常工艺做到很成熟，根本上也可以到达这个程度）。

总结：

1. 吡啶的氢化，选用混淆溶剂结果更好。

2. 夹带可以思索下共沸数据，如许工艺大概会愈加robust，更好地控制溶残，乃至可以取消失GC测溶残。

参考文献：OPRD APSP

 DOI:10.1021/acs.oprd.9b00198